В июльском номере журнала Cell Stem Cell ученые из Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) описали, как человеческие эпидермальные клетки-предшественники и стволовые клетки поддерживают тонкий баланс между пролиферацией и дифференциацией. Свою способность производить новые клетки кожи в течение всей жизни они сохраняют, контролируя уровни транскрипционных факторов и избегая тем самым преждевременной дифференциации.
Полученные в ходе экспериментов данные углубляют понимание роли и значения экзосом и их мишеней – генных транскриптов – и могут указать путь к новым препаратам для лечения не только болезней кожи, но и других заболеваний, причины которых связаны с нарушением баланса между пролиферацией и дифференциацией.
Стволовые клетки способны бесконечно реплицироваться, становясь любым необходимым типом клеток в ходе процесса, известного как дифференциация. Прогениторные клетки (клетки-предшественники) ограничены в своих возможностях и, как правило, дифференцируются в определенный тип клеток и делятся фиксированное количество раз.
В течение всей жизни клетки человеческой кожи обновляются. Прогениторные и стволовые клетки глубоко в эпидермисе постоянно производят новые клетки кожи – кератиноциты, постепенно поднимающиеся к поверхности, где происходит их слущивание. Внутреннее здоровье стволовых клеток и клеток-предшественников на протяжении всей их жизни поддерживается, в том числе, и экзосомами – комплексами из примерно 11 белков, ответственными за деградацию и рециклинг различных РНК, таких как изношенные или содержащие ошибки матричные РНК (мРНК). Ошибки в мРНК приводят к синтезу белков с нарушенной функцией, и такие РНК представляют для клетки серьезную опасность.
Стволовые клетки и клетки-предшественники обеспечивают нормальное функционирование тканей, в которых находятся, регулируя баланс между пролиферацией и дифференциацией. Экзосомы поддерживают функции прогениторных клеток. В эпидермальных прогениторных клетках экспрессия нескольких субъединиц экзосом, необходимых для сохранения этими клетками способности к пролиферации и предотвращения преждевременной дифференциации, повышена. Потеря ключевой субъединицы экзосомального комплекса PM/Scl-75 (EXOSC9) приводит к потере клеток-предшественников, преждевременной дифференциации и потере эпидермальной ткани. Субъединица EXOSC9 способствует самообновлению и предотвращает преждевременную дифференциацию, поддерживая низкие уровни транскриптов фактора транскрипции, необходимого для эпидермальной дифференциации, GRHL3, за счет разрушения его мРНК. Эти данные показывают, что для сохранения клеток-предшественников в тканях млекопитающих необходим контроль над специфическими транскрипционными факторами дифференциации, осуществляемый путем деградации мРНК.
«Если коротко, то экзосома – это система выживания клеток, регулирующая нормальный метаболизм РНК и разрушающая РНК, несущие ошибки», - объясняет руководитель исследования Джордж Сен (George Sen), PhD, доцент кафедр медицины и клеточной и молекулярной медицины.
Доктор Сен и его коллеги установили, что в клетках эпидермиса экзосомы выбирают своими мишенями и разрушают мРНК, кодирующие факторы транскрипции, индуцирующие дифференциацию, – в частности, транскрипционный фактор GRHL3 в эпидермальных прогениторных клетках, – и не дают клеткам-предшественникам дифференцироваться. Получив сигналы индукции дифференциации, прогениторные клетки перестают экспрессировать определенные субъединицы экзосомы, что приводит к повышению уровней белка GRHL3 и стимуляции их дифференциации.
«Без функционирующих в прогениторных клетках экзосом, из-за повышенных уровней GRHL3, прогениторные клетки дифференцируются преждевременно, что со временем ведет к потере эпидермальной ткани», - продолжает доктор Сен.
Одно из недавних исследований показало, что рецессивные мутации в одной из субъединиц экзосомального комплекса приводят к понтоцеребеллярной гипоплазии – редкому неврологическому заболеванию с характерным для него нарушением развития или атрофией частей головного мозга. По мнению Сена, результаты его работы приобретут особое значение, если в будущем будет подтверждено, что мутации в генах экзосом связаны с кожными или другими заболеваниями.
«Возможно, это объясняется потерей прогениторных клеток. Когда мутации в генах экзосомальных комплексов будут определены – при кожных заболеваниях или других болезнях, таких как понтоцеребеллярная гипоплазия, – появится возможность разработать препараты, мишенями которых будут эти дефекты», - заключает ученый.
АннотациякстатьеProgenitor Function in Self-Renewing Human Epidermis is Maintained by the Exosome
Источник: LifeSciencesTodayпоматериаламThe Key (Proteins) to Self-Renewing Skin
